La particularidad de Dr.Mario es la contínua ambigüedad, casi intencionada por parte de Nintendo, entre si es o no es la misma persona que Mario. Pese a tener un aspecto bastante parecido (salvando quizá que el doctor es más bajito, más moreno de piel y ligeramente más cachas), nunca se ha sabido a ciencia cierta si se trata realmente de Mario con bata, o de otro Mario.

Las pruebas son muy difusas. Por ejemplo, cuando se habla en webs, como la americana de nintendo, de este personaje, suele hacerse la broma de que Mario se ganó el título de doctor en la fecha de salida de su primer juego, pero precisamente por eso no se sabe si se trata tan sólo de una broma o si lo dicen literalmente. Asímismo en otros lugares como los trofeos del Super Smash Bros Melee tratan al Dr. Mario como la misma persona que Mario, como si el trabajo de doctor fuese una ocupación más de Mario. No obstante, si nos ceñimos a la línea argumental y a la historia del juego de NES (teniendo en cuenta que Mario y Luigi hasta que retornan al mundo champiñón en SMB1, estaban en el mundo real), Dr. Mario es otra persona, estando la gracia en ser una especie de doble del fontanero. En cualquier caso, tiene una personalidad y carisma mas bien marcados, siendo muy reconocida por los nintenderos.

En el Smash Bros Melee, no hay mucha diferencia entre las habilidades de Mario y las de Dr. Mario, así que elegir uno u otro es una cuestión de gustos. Dr. Mario es algo más lento porque no hace mucho deporte, pero sus cápsulas de megavitaminas son más potentes que las bolas de fuego de Mario. Las cápsulas siguen una trayectoria recta y suenan de una forma muy peculiar cuando impactan. Las diferencias entre ambos son más evidentes en algunas areas que en otras, pero los puedes controlar más o menos del mismo modo. No es fácil verlas, pero haberlas haylas. Por ejemplo, la Super Sábana de Dr. Mario es más larga y estrecha que la capa de Mario y los rivales alcanzados por el Dr. Tornado de Dr. Mario saldrán volando en todas las direcciones.

Estos virus angustiosos dificultan la vida de Dr. Mario. Infectan todo aquello con lo que entran en contacto y nuestro querido médico ha de intentar neutralizarlos con sus geniales megavitaminas. Dr Mario puede detener a estos molestos gérmenes alineando los colores de las cápsulas de megavitaminas y los de estos malvados microorganismos.

El sistema de puntuación está condicionado por la velocidad y del número de virus eliminados simultáneamente:

Velocidad lenta:
1 virus eliminado son 100 puntos.
2 virus eliminados son 200 puntos.
3 virus eliminados son 400 puntos.
4 virus eliminados son 800 puntos.
5 virus eliminados son 1600 puntos.
6 virus eliminados son 3200 puntos.

Velocidad normal:
1 virus eliminado son 200 puntos.
2 virus eliminados son 400 puntos.
3 virus eliminados son 800 puntos.
4 virus eliminados son 1600 puntos.
5 virus eliminados son 3200 puntos.
6 virus eliminados son 6400 puntos.

Velocidad rápida:
1 virus eliminado son 300 puntos.
2 virus eliminados son 600 puntos.
3 virus eliminados son 1200 puntos.
4 virus eliminados son 2400 puntos.
5 virus eliminados son 4800 puntos.
6 virus eliminados son 9600 puntos.

Las megavitaminas se presentan en seis combinaciones diferentes de colores: rojo, verde, azul y amarillo. El Dr. Mario arroja estas cápsulas dentro de una botella contaminada para acabar con los virus. El origen de estas maravillosas cápsulas sigue siendo un misterio, pero la teoría más probable es que sean el resultado de largos años de investigaciones por parte del Dr. Mario para encontrar cura contra el resfriado.