En 1974, fue elegido miembro del Congreso, y, dos años después, fiscal general de Arkansas, año en el que dirigió con éxito la campaña presidencial, en este estado, del candidato demócrata Jimmy Carter. Contrajo matrimonio con Hillary Rodham (Hillary Clinton, tras tomar el apellido de su esposo) en 1977. Un año después, con 32 años, Clinton se convirtió en el gobernador más joven de un estado norteamericano, aunque perdió la reelección en 1980. Dos años después, continuando sin interrupción con la reforma educativa como prioridad principal, Clinton se convirtió de nuevo en gobernador de Arkansas.

   En 1986 y 1987, Clinton actuó como presidente de la Asociación Nacional de Gobernadores. En 1991, presentó su candidatura a la nominación demócrata a la presidencia. Favorito desde el principio, Clinton consiguió la nominación en julio. Con su compañero en la candidatura, el senador por Tennessee Al Gore, Clinton consiguió derrotar al candidato republicano, el presidente George Bush, presentando una estrategia económica nacional que proponía el aumento de las inversiones estatales, la reducción de la deuda nacional y la reforma fiscal.

   La principal iniciativa de política interior de Clinton, anunciada en febrero de 1993, fue un programa a cinco años por valor de 700 millones de dólares para aumentar los fondos destinados a la educación, la formación laboral y las obras públicas; proponía la reducción de gastos federales, especialmente los de defensa, y propugnaba un aumento de los ingresos, en parte a través de un impuesto sobre consumo de energía de amplia base. Al principio de su legislatura, nombró a su mujer, Hillary Rodham Clinton, para que dirigiera una comisión especial encargada de la reforma sanitaria, pero su labor se vio limitada por la falta de presupuesto y por su posible implicación en un fraude fiscal (conocido como asunto Whitewater).

   En el aspecto internacional, Clinton realizó una fuerte campaña para apoyar el Tratado de Libre Comercio Norteamericano (TLC, en inglés NAFTA) entre Estados Unidos, México y Canadá. El acuerdo, que establecía una zona de libre comercio entre los tres países, fue aprobado por el Congreso, y entró en vigor en enero de 1994. En febrero, Clinton anunció la conclusión del embargo comercial de 19 años impuesto a Vietnam. En otros temas de política internacional, Clinton resultó criticado por su indecisión, concretamente con respecto a la guerra de la antigua Yugoslavia (a la que, no obstante, colaboró a poner fin en 1995), las sanciones contra el régimen militar de Haití y la intervención militar estadounidense en Somalia. Fue nombrado candidato a la reelección presidencial por parte del Partido Demócrata para las elecciones de noviembre de 1996, en las cuales logró derrotar al republicano Robert Dole, al que superó ampliamente en las urnas; iniciando así un segundo mandato, en el que volvió a contar en la vicepresidencia con Al Gore.